大众网记者 徐玲 通讯员 李鲲 王文斐 济南报道

近日，山东大学齐鲁医院肾内科杨向东教授课题组围绕急性肾损伤(AKI)向慢性肾脏病(CKD)转归、慢性肾脏病肾脏纤维化两大核心临床难题，聚焦肾小管上皮细胞损伤、促纤维化信号级联放大等关键科学问题，开展系列原创研究并取得重要突破。相关成果分别发表于《Advanced Science》(中科院一区 TOP，IF=14.1)和《Cell & Molecular Biology Letters》(中科院一区 TOP，IF=12.2)。

急性肾损伤极易进展为慢性肾脏病并最终诱发终末期肾衰竭，肾小管间质纤维化是驱动该病程不可逆进展的核心病理环节。其中，分泌蛋白 CRLF1 在病理状态下肾小管上皮细胞中异常高表达，可持续诱导肾小管上皮纤维化表型转化、加速肾损伤慢性化进程，严重损害肾功能。研究基于临床患者肾穿刺标本、缺血再灌注(IRI)及单侧输尿管梗阻(UUO)小鼠纤维化模型以及人肾小管上皮细胞开展多层次验证，完整解析上下游调控通路：转录因子 SMAD3 特异性结合CRLF1基因启动子区，直接转录激活 CRLF1 表达;分泌型 CRLF1 与整合素 β1(ITGB1)的 VWFA 结构域直接相互作用，通过激活 PI3K/AKT/mTOR 信号轴持续驱动肾小管上皮纤维化表型转化。

该研究明确SMAD3-CRLF1-ITGB1-PI3K/AKT是介导 AKI 进展为 CKD 的核心致纤维化分子轴，CRLF1 可作为阻断 AKI 慢性化的全新治疗靶点。研究成果发表于Advanced Science(中科院一区 TOP，IF=14.1)，杨向东教授为论文独立通讯作者，肾内科博士研究生王纯杰为论文第一作者，山东大学齐鲁医院为第一作者和通讯作者单位。

肾脏纤维化是所有慢性肾脏病共同病理终点，肾小管上皮细胞损伤后异常细胞周期阻滞是肾瘢痕持续进展的关键诱因。其中，激酶 DYRK2 在病变肾小管中异常高表达，可诱发细胞 G2/M 周期阻滞，加重肾小管损伤与胶原沉积，推动肾纤维化持续进展。研究纳入CKD 患者肾活检标本，证实 DYRK2在近端肾小管特异性上调，其表达水平与肾脏纤维化、蛋白尿高度相关;依托 UUO 、马兜铃酸肾病(AAN)两类纤维化小鼠模型，进一步验证肾小管 DYRK2 表达显著升高;多组学联合机制解析显示DYRK2 直接结合周期蛋白依赖性激酶 CDK1，抑制 CDK1 激酶活性，诱导肾小管上皮持续 G2/M 周期阻滞;阻断 DYRK2 可恢复细胞周期稳态，而持续磷酸化CDK1 可逆转 DYRK2 敲低带来的肾脏保护效应。

该研究首次阐明DYRK2-CDK1-G2/M 阻滞全新致纤维化通路，靶向抑制 DYRK2 可恢复肾小管上皮正常细胞周期、阻断肾脏纤维化进展，为各类慢性肾脏病肾脏纤维化防治提供了新靶点。研究成果发表于Cell & Molecular Biology Letters(中科院一区 TOP，IF=12.2)，杨向东教授为论文独立通讯作者，肾内科博士研究生柏方为论文第一作者，山东大学齐鲁医院为第一作者和通讯作者单位。

山东大学齐鲁医院杨向东教授团队专注肾脏纤维化与 AKI-CKD转化机制研究，搭建 “临床—动物—细胞” 一体化研究体系，为肾脏纤维化临床干预提供转化新思路，持续推动肾脏疾病精准防治基础研究临床转化。团队相关成果先后发表于Redox Biology、Advanced Science、Cell & Molecular Biology Letters等高水平学术期刊，并多次在国内外肾脏病医学大会上报告，产生了广泛影响。上述研究工作得到了国家科技重大专项、国家自然科学基金、山东省自然科学基金等项目的资助。

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42531608/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41933287/

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