大众网记者 徐玲 通讯员 李鲲 王文斐 济南报道

8月17日，山东大学齐鲁医院血液科彭军、许书倩、王姝文团队在国际血液学顶级期刊《Blood》（中科院一区Top，IF=23.9）发表了题为“Reduced SRSF1 Expression Correlates with LCKExon 8 Skipping and Impaired Treg Induction in Immune Thrombocytopenia”的研究论文。该研究首次揭示了mRNA可变剪接异常在免疫性血小板减少症（ITP）调节性T细胞（Treg）分化障碍中的关键作用，为揭示ITP的发病机制和靶向治疗提供了全新视角。齐鲁医院博士研究生胡翔、冷少秋、刘燕为论文共同第一作者，彭军、许书倩、王姝文为共同通讯作者。山东大学齐鲁医院为第一作者和通讯作者单位。

ITP是一种自身免疫出血性疾病，以血小板破坏增加和生成减少为特征。Treg数量减少和功能缺陷是ITP免疫失耐受的核心环节之一。尽管Treg比例异常减少在ITP中已被广泛证实，但其背后的分子机制长期未明。研究团队通过对ITP患者和健康对照者的CD4阳性初始T细胞进行转录组测序，发现了广泛的可变剪接失调，其中最为显著的是LCK基因外显子8的跳跃。机制研究进一步鉴定出剪接因子SRSF1通过直接结合LCK外显子8决定LCK外显子8的保留与跳跃。

进一步研究发现，ITP患者CD4阳性初始T细胞中SRSF1表达显著降低，导致LCK外显子8跳跃增加，产生了缺失外显子8的LCK剪接异构体(S_LCK)。该异构体与ZAP70和CD3ζ的结合能力显著减弱，导致TCR信号传导强度下降，最终损害Treg的正常诱导和功能。在体内验证中，研究团队将过表达外显子8跳跃型Lck(mS_Lck)的CD4阳性初始T细胞与未转导的脾细胞混合后，过继转移至辐照后的SCID小鼠中(主动型ITP小鼠模型)，出现了Treg比例显著降低和血小板计数明显下降，表明该剪接异构体在体内驱动了ITP样Treg分化异常表型。

本研究建立了SRSF1-LCK剪接调控轴作为ITP中Treg功能障碍的核心分子通路。SRSF1的下调导致LCK外显子8跳跃，进而削弱TCR信号传导和Treg分化，揭示了ITP免疫耐受失衡的新机制。这一发现不仅深化了对ITP发病机制的理解，更为ITP的治疗提供了全新思路：靶向SRSF1-LCK剪接轴，特别是通过剪接调控(如反义寡核苷酸策略)，有望成为ITP乃至其他Treg相关自身免疫病的潜在治疗策略。

该研究获得了山东省科技厅、国家自然科学基金委等机构资助。

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